Sunday, June 15, 2014

大腦基因地圖


基因在大腦中的活動分佈地圖,顯示出人類和老鼠的巨大差異,並挑戰眾人深信已久的大腦皮質功能理論!

在比較了小鼠和人類大腦皮質中大約 1000 個活化的基 因後,科學家們驚訝地發現,大約有 1/3的基因表現相當不同。有些基因只在其中一物種中靜默,而有許多基因的表現率則大不相同。兩者之間的基因表現形態差異,或許可以解釋為什麼在小鼠身上成功的治療方法,很少能直接有效地轉用在人類身上。

相較之下,恆河猴和人類的大腦基因表現差異只有不到 5%。我們需要把更多關於大腦細部資訊的研究成果交到研究人員和製藥公司的手中,以幫助他們釐清哪些藥物標的可以利用小鼠來當模型,或者必須利用與人類更相近的動物如靈長類動物才行。

撰文/雷因(Ed Lein)、霍瑞里茲(Mike Hawrykycz)
翻譯/謝伯讓

重點提要

■ 大腦中的神經細胞約有100兆個突觸連結,因此大腦神經迴路並不好追蹤,目前有許多研究計畫正在研發新的技術,以追蹤大腦神經的連結迴路。

■ 建構人類大腦基因地圖的研究,已經在六個典型的成人大腦中,成功勾勒出所有基因在大腦中的表現位置。

■ 這些圖譜顯示,小鼠和人類的大腦有極大差異,令人質疑以小鼠做為人類的實驗模型是否適當。

■ 這些圖譜以及其他進行中的大腦細部結構圖譜計畫,可以為研究神經生理疾病的原因和治療提供重要的參考基礎。


當你閱讀這些文字時,你的眼睛掃過頁面、擷取影像,而大腦則賦予其意義。同時,你的心臟不斷收縮舒張、橫膈膜也不斷起伏調節呼吸,另外,背部肌肉則透過收縮幫助你維持姿勢,還有數千項有意識及無意識的活動同時在進行,這一切都是腦中大約 860 億個神經細胞以及支持細胞協同完成。

對我們神經科學家來說,即使是閱讀雜誌這種看似簡單的活動,都是很令人感到不可思議的大腦成就。同樣地,科學中最難解的其中一個問題也是如此:我們至今仍無法完全解釋人腦如 何思考,以及猴子為什麼無法像我們一樣進行推理。

神經科學家努力研究人腦已經超過一個世紀,但是我們有時仍覺得自己是剛登上新大陸的探 險家。最先到達的人,繪出了大陸的輪廓。20 世紀初,德國科學 家布洛德曼(Korbinian Brodmann)把人腦切片放在顯微鏡下並檢視大腦皮質,他把皮質根據位置和染色後看到的細胞形態區分成數十個區域......



一開始科學家認為,每個含有某些特殊形態神經細胞的區域皆負責特定功能。有些科學家不認同這種依區域劃分功能的看法,但是最近這種區域模型再度流行起來,原因在於新工具的出現,特別是功能性磁共振造影(fMRI),這種方法可以記錄人們在閱讀、做夢或甚至是說謊時哪些腦區會活化。研究人員一直利用這項技術建構大腦「地圖」,透過此技術把觀察到的大腦生理狀態與表現出的行為連結起來。

新一派的想法認為大腦並非如此嚴格分工,比較像是一套非正式的社交網絡。根據這種看法,一個神經細胞的活動表現主要是取決於它和其他神經細胞的連結,而不是決定於它的位置。此外,一個腦區的功能也會受到過去經驗和當下環境的影響。如果這個想法正確,我們應該可以看到不同腦區出現重疊的功能。這個假說並不容易測試,大腦迴路並不好追蹤,而且大腦中神經細胞之間的突觸連結約有 100 兆個。不過,有許多計畫正在研發新的技術以測試此假說。

從基因組看大腦

2003 年,「人類基因組計畫」公佈了人類DNA序列,我們在美國艾倫腦科學研究所的同事看到了一個可能解開上述爭議的契機,我們可以從全新的面向來檢視人腦:利用剛定序出的兩萬個人類基因以及進展快速的基因篩選系統。我們明白,當遺傳學和傳統神經科學的工具一起使用時,就可以深入無人探索過的疆域:繪製出一張地圖,指出大腦任何一處有哪些基因活化與休眠。我們認為,這張地圖將顯示出在不同腦區中各基因的表現與組合會有不同形態,例如負責聽覺、觸覺、運動及理解的腦區基因的表現形態都會各有不同。

我們的目標就是繪製出三維的圖譜,標示出每個基因在各個腦區中的表現狀況,研究對象包括人類以及用來對照的小鼠(現在又增加了猴子),此計畫花了將近10年才達成。這樣的地圖,提供了可稱做是「正常」(或者至少可稱做典型)的無價參考資訊,功能就像是人類基因組計畫中的基因序列一樣。我們認為這些圖譜可以加速神經科學與研發製藥的進程,同時也可以讓研究人員盡情滿足對人類心靈結構的好奇心。

這些關於人類與齧齒類大腦內部運作機制的新觀點,已經引領出一些驚人的成果。其中的一大發現是,雖然每個人都是獨特的,但大家腦中的基因活化形態卻是大同小異。換言之,雖然每個人都不同,但大腦有著相同的基因地理分佈。此外,在單一個體中,我們很訝異沒有在左腦和右腦間發現明顯的基因表現變化。還有,雖然小鼠在大多數的神經科學研究和初期藥物試驗中都被用來當做是人類的替代實驗生物,但新發現的結果卻明顯地告訴我們,從基因的層次上來看,人類並不能只是簡單地被當成大型的小鼠。這個發現讓大家開始質疑,是否還能把小鼠當成是了解人類神經生物機制的模型。

【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2014年第147期5月號】
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